IUGR

JURNAL 1

Pertumbuhan Janin Terhambat, perkembangan plasenta dan kematian sel trofoblas

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/jphysiol.2009.173252/full 

Abstrak

Pertumbuhan Janin Terhambat (IUGR) adalah kegagalan untuk mencapai potensi pertumbuhan janin yang dijanjikan oleh konstitusi genetik dan pengaruh lingkungan endogen untuk kehamilan. Pembangunan optimal plasenta dan kemampuan plasenta untuk mengkompensasi stimulus luka adalah pusat dalam promosi pertumbuhan janin normal. Diferensiasi dan omset trofoblas vili sementara menyoroti fitur yang dipilih dari cedera plasenta mikroskopis. Studi histopatologi dari plasenta dalam IUGR menunjukkan bahwa kelainan dari arteriol spiral ibu, disregulasi vasculogenesis vili, dan deposisi fibrin melimpah merupakan karakteristik dari cedera yang terkait dengan kondisi ini. Diduga bahwa disregulasi trofoblas pada tingkat subselular dan hilangnya massa fungsional trofoblas vili melalui jalur kematian sel menjadi kunci utama kinerja plasenta suboptimal yang menghasilkan IUGR. Diperkirakan bahwa pemahaman yang lebih baik dari disfungsi plasenta di IUGR akan mengakibatkan pilihan terapi yang ditargetkan untuk kondisi klinis penting.

Apakah Pertumbuhan Janin Terhambat?

Pertumbuhan janin tergantung pada interaksi determinan genetik dan epigenetik berfungsi terhadap lingkungan pengaruh ibu, janin, dan plasenta (Gardosi et al 1992.). Pertumbuhan Janin Terhambat (IUGR) adalah kegagalan untuk mencapai potensi pertumbuhan yang dijanjikan oleh faktor-faktor ini. IUGR bermanifestasi sebagai sindrom variabel pertumbuhan suboptimal. Penyebab IUGR beragam dan termasuk aneuploidies, sindrom non-aneuploid, infeksi, faktor metabolik dan gangguan plasenta.

IUGR tempat janin dan neonatus pada risiko kematian atau kecacatan pada periode perinatal (Baschat et al 2000;. Bernstein et al 2000.) Dan predisposisi anak untuk peningkatan risiko seumur hidup untuk hipertensi, gangguan jantung dan penyakit ginjal, antara lain ( Murphy et al 2006).. Besarnya risiko bervariasi tergantung pada risiko apriori penduduk dipelajari dan definisi diterapkan untuk diagnosis IUGR. Definisi umum adalah berat janin diperkirakan kurang dari 10% untuk usia kehamilan, meskipun <berat fetus 3% adalah prediktor yang lebih baik kematian perinatal (McIntire et al 1999.). Sub-optimal pertumbuhan lingkar perut, kepala janin meningkat terhadap lingkar perut, dan oligohidramnion, secara individu atau dalam kombinasi, mencerminkan disfungsi plasenta dan meramalkan kompromi janin (Miller et al 2008.). USG Doppler memprediksi untuk hasil yang buruk pada pertumbuhan persentil tertentu (Rigano et al 2001.). Janin berkurang arteri dan vena Doppler mengalir di tempat tidur vaskular kunci memprediksi memburuknya status asam basa janin (Rizzo et al 1996;. Baschat et al 2004.)

Disfungsi plasenta adalah subyek dari tinjauan ini. Pengembangan plasenta dengan fokus pada bagaimana struktur vili berkaitan dengan fungsi pada paruh kedua kehamilan. Digambarkan diferensiasi dan omset trofoblas vili sementara menyoroti histopatologi plasenta cedera. Kami menyimpulkan dengan klinis mekanisme penting untuk cedera vili yang berkontribusi terhadap disfungsi plasenta, dengan perhatian khusus terhadap hilangnya massa fungsional trofoblas vili melalui jalur kematian sel.

Bagaimana plasenta biasanya berkembang?

Trofektoderm dari blastokista adalah epitel yang bertanggung jawab atas evolusi plasenta manusia (Huppertz, 2008). Diferensiasi bentuk trofektoderm garis keturunan beberapa sel trofoblas, masing-masing dengan aktivitas biologis yang berbeda. Fenotip trofoblas endovascular menyerang arteriol spiral ibu selama trimester pertama dan menggantikan otot polos biasanya hadir dalam arteri dengan matriks non-kontraktil. Hasil fisiologis dari normal tetapi tampaknya merusak adalah aliran tinggi, resistensi pembuluh darah saluran rendah tersedia untuk menyembur ruang intervillous. Karena aliran darah ibu melalui pembuluh ini dibatasi oleh busi dari trofoblas endovascular pada kehamilan lebih dini, pengembangan plasenta manusia selama sepuluh minggu pertama kehamilan terjadi di lingkungan oksigen yang rendah dengan yang diukur di PO2 <15 mmHg (Jauniaux et al. 2003) . Ini keadaan transisi yang rendah oksigen di luar kehamilan 10 minggu sehingga pohon vili berkembang menjadi plasenta chorioallantoic dimandikan dengan darah ibu oksigen dari arteriol spiral dimodifikasi, meningkatkan PO2 untuk sekitar 60 mmHg. Tidak adanya invasi trofoblas endovascular segmen miometrium dari arteriol spiral, karakteristik IUGR, avails sebuah resistensi pembuluh darah tinggi dengan gigih histologi otot polos dalam arteriol spiral ibu. Kurangnya transformasi predisposes untuk hipoperfusi, hipoksia, cedera kembali perfusi, stres oksidatif dan, akhirnya, untuk tanda-tanda maldevelopment pohon vili pada paruh kedua kehamilan, semua faktor yang terkait dengan IUGR.

Bagaimana struktur vili mempengaruhi fungsi plasenta?

Plasenta manusia haemochorial dalam struktur, langsung dengan darah ibu trofoblas fenotip trofektoderm berasal yang ada di permukaan vili seperti pohon yang terdiri dari plasenta chorioallantoic (Huppertz, 2008). Garis sinsitiotrofoblas membedakan darah ibu yang mengandung ruang intervillous, biasanya sebagai massa sitoplasma terganggu yang menutupi permukaan dari semua pohon vili dan yang mengandung banyak inti non-merata dalam syncytium tanpa membran plasma lateral (Gbr. 1). Syncytium unik ini terbentuk dari fusi yg terletak di bawah, cytotrophoblasts mononucleated mitotically aktif yang membedakan dan menjalani fusi membran-membran, menambah sinsitiotrofoblas atasnya. Integritas anatomi sinsitiotrofoblas sangat penting, sebagai berbagai transporter, reseptor dan enzim secara strategis diposisikan pada darah ibu menghadapi microvillous membran plasma, membran plasma basal menghadapi inti vili, atau keduanya untuk mengatur pertukaran ibu-janin (Jones et al 2007). Sifat endotel dari permukaan sinsitiotrofoblas juga memungkinkan arah sekresi hormon, faktor pertumbuhan dan sitokin ke dalam darah ibu untuk mempengaruhi pasokan substrat dan pertumbuhan janin. Selain itu, sinsitiotrofoblas mengeluarkan oksida nitrat sintase (Sladek et al 1997.) Dan berfungsi sebagai garis pertama pertahanan melawan patogen. The trofoblas vili bi-layer saham membran basement yang delimits inti vili, yang berisi mengalir kapal arcade janin melalui jaringan penghubung matriks (Huppertz, 2008). Sedangkan Fungsi plasenta sangat penting pada semua tahap kehamilan, kebutuhan transportasi hara vili chorioallantoic pada umumnya, dan trophoblasts vili khususnya, adalah tertinggi sebagai janin tiga kali lipat berat badan selama trimester ketiga kehamilan. Ini berkata, apoptosis meningkat trophoblasts vili sebagai kehamilan berlanjut, dan penghinaan yang cedera vili hasil mungkin tidak disertai dengan peningkatan kompensasi dalam proliferasi dan diferensiasi sitotrofoblas (Crocker et al 2004 (Smith et al 1997b.);. Heazell et al 2008. ). Ketidakseimbangan cedera dan perbaikan dan maldevelopment dari pohon vili merupakan karakteristik dari plasenta di IUGR. Ini predisposes untuk penipisan sinsitiotrofoblas dengan keterbatasan akibat pada transportasi diatur dan fungsi sekretori (Redline, 2008).

Villus istilah manusia yang menunjukkan fibrin mengandung fibrinoid (biru) deposito yang terjadi pada permukaan vili di semua plasenta,. Tapi dengan frekuensi meningkat di plasenta dari kehamilan rumit oleh IUGR ini situs dari cedera, dan perbaikan, muncul di diskontinuitas dari sinsitiotrofoblas, dan matriks fibrin berfungsi sebagai perancah untuk trofoblas untuk kembali epithelialize permukaan vili. Sebagai ilustrasi, pesawat hasil panen bagian epitel yang meliputi variabel dalam setiap spesimen yang diberikan. knot syncytial adalah kelompok inti syncytial apoptosis yang tonjolan dari permukaan ke dalam ruang intervillous. Populasi sitotrofoblas yg terletak di bawah menyediakan sumber untuk syncytium baru selama pergantian epitel normal dan di situs dari syncytial-epithelialization kembali fibrin pada permukaan vili.

Bagaimana kematian sel dapat berkontribusi pada omset trophoblasts vili?

Kematian sel molekuler (Gbr. 2) untuk syncytiotrophoblasts hanya sebagian dimengerti, sebagai manifestasi morfologi apoptosis pada vili plasenta manusia baru saja diverifikasi (Nelson, 1996; Smith et al 1997b.). Menariknya, apoptosis diusulkan sebagai bagian normal dari omset trofoblas vili dan pembentukan sinsitiotrofoblas dari sitotrofoblas. Memang, sitotrofoblas yang membedakan untuk fusi dengan beberapa penanda pameran syncytium diungkapkan oleh sel yang mengalami apoptosis (Kaufmann et al 1987;. Huppertz et al 1998, 2006. Benirschke et al 2006). 

            Gambaran apoptosis-reseptor Ligan dan eksogen bertemu jalur hilir untuk mengaktifkan caspases yang membongkar organel sel baik di sitoplasma (misalnya cytokeratin 18 filamen) dan inti (misalnya polimerase poli-ADP-ribosa, PARP).

Diatur dengan protein lain seperti meningkatnya pro-apoptosis Bax dan Bak (Hung et al 2008). MTD meningkat pada awal preeklampsia berat, terlokalisir untuk simpul syncytial (Soleymanlou et al 2005). Dengan demikian menunjukkan peran dalam pengaturan vili. MTD juga diekspresikan dalam IUGR tanpa preeklampsia masih harus ditentukan. Sebaliknya, ekspresi p53 diatur dalam vili dari IUGR dibandingkan dengan kontrol, dan peningkatan tersebut terutama di trofoblas vili histologi (Levy et al 2002;. Endo et al 2005.) Secara keseluruhan, in vitro dan in vivo data yang mendukung peran kunci untuk p53 dalam regulasi apoptosis pada trophoblasts dari IUGR.

Sebagai simpul syncytial mencerminkan karakteristik apoptosis sinsitiotrofoblas, salah satu tanda kenaikan keseluruhan apoptosis pada plasenta dari kehamilan dengan IUGR adalah keunggulan knot syncytial dibandingkan dengan histologi vili normal kontrol kehamilan (Levy et al. 2002). Tingkat normal apoptosis lebih tinggi dalam vili dari IUGR juga tercermin dari produk disosiasinya dari caspase (Smith et al 1997a;. Leung et al 2001;. Ishihara et al 2002;. Levy et al 2002.). Misalnya, pembelahan cytokeratin 18 filamen intermediate adalah fitur menonjol dalam vili dari IUGR (et al Austgulen 2004.). Menariknya, produk cytokeratin disosiasinya 18 dan inti dengan kromatin benar-benar kental, berfungsi sebagai penanda apoptosis pada permukaan vili, sangat jelas di mana ada pelanggaran dalam integritas sinsitiotrofoblas. Diskontinuitas tampak dalam syncytium ditandai dengan fibrin yang mengandung deposito fibrinoid. Deposisi fibrin ini dicatat pada membran basement trofoblas dan lesi demikian mengidentifikasi situs mikroskopis dari cedera epitel untuk vili, lesi fibrin tidak dapat dilihat jelas yang sering dijelaskan dalam plasenta kehamilan patologis (Nelson et al 1990;. Nelson, 1996). Daerah lain fibrinoid tipe fibrin mencerminkan perbaikan yang sedang berlangsung dari pelanggaran integritas epitel. Komponen perbaikan nyata oleh imunohistokimia sebagai epithelialization kembali oleh trofoblas cytokeratin positif dan oleh ultrastruktur, sebagai syncytiotrophoblasts yang unik menunjukkan membran plasma lateral memperluas sebagai lidah syncytium atas permukaan vili menggunakan matriks fibrin (Nelson. 1990). Kelebihan cedera lapisan trofoblas vili seperti dijelaskan di sini akan mengurangi massa fungsional sinsitiotrofoblas di IUGR dan membatasi kapasitas vili untuk menengahi transportasi. Selain itu, cedera mikroskopis memiliki efek fungsional pada permeabilitas plasenta, sebagai α-fetoprotein dan kecil senyawa dengan berat molekul mampu melewati antara sirkulasi ibu dan janin tanpa perantaraan sitoplasma sinsitiotrofoblas (Brownbill et al 1995,. 2000). Sebagai tanggapan, atau independen, cedera epitel, perubahan pada keseimbangan normal proliferasi, diferensiasi dan apoptosis selama siklus hidup trofoblas vili juga akan membatasi massa fungsional trofoblas  permukaan villi. Cytotrophoblasts dari plasenta IUGR tidak menunjukkan peningkatan kompensasi dalam proliferasi, meskipun omset apoptosis tampak ditingkatkan dari lapisan trofoblas (Crocker et al 2003;. Heazell & Crocker, 2008).

Hematoksilin dan pewarnaan eosin penampang vili dari plasenta dari kehamilan dengan IUGR. Panah hitam menunjukkan beberapa fibrin yang berisi deposito fibrinoid pada permukaan vili sering ada diskontinuitas terlihat di lapisan sinsitiotrofoblas. Panah putih mengidentifikasi simpul syncytial menggembung ke ruang intervillous, yang terakhir sebelumnya yang mengandung darah ibu sebelum fiksasi. Panah putih menunjukkan sekelompok sinsitiotrofoblas inti dengan kromatin kental.  Gambar B, penampang vili pada perbesaran yang lebih tinggi daripada di A, dengan fibrin yang berisi deposito fibrinoid pada permukaan vili menunjukkan peroksidase (coklat pewarnaan) immunolocalization dari kompleks-9 serangan membran C5b dari komplemen kaskade. Gambar C, perbesaran lintas rendah bagian vili dari plasenta dari kehamilan IUGR immunofluorescently patri untuk nuklei (hijau) dan fibrin yang mengandung deposito fibrinoid (merah). Fluoresensi merah terlihat pada beberapa vili, menandai situs dari cedera permukaan vili.

Apa yang berkontribusi pada histopatologi cedera plasenta di IUGR?

Sejumlah rangsangan yang beragam dan mediator cenderung untuk berkontribusi pada cedera diamati ke vili chorioallantoic tetapi stres oksidatif tinggi dalam daftar sebagai agen berbahaya (Hung et al. 2002). Salah satu sumber stres oksidatif adalah iskemia / re-perfusi plasenta oleh arteriol spiral tidak cukup dikembangkan. Produksi spesies oksigen reaktif (ROS) selama stres oksidatif dihubungkan dengan cedera jaringan dalam berbagai penyakit (Ryter et al 2007.), kerusakan trofoblas diinduksi lebih oleh hipoksia / reoxygenation dari hipoksia saja (Schachter & Foulds, 1999; Hung & Burton, 2006). Sebuah kertas tengara baru-baru ini menunjukkan bahwa plasenta kehamilan dengan tanda-tanda yang jelas menunjukkan IUGR stres oksidatif, dengan terjemahan protein berkurang dan pengurangan tertentu dalam protein signaling kunci termasuk dalam jalur Akt dan TOR (Yung et al. 2008). Selain itu, sinsitiotrofoblas menunjukkan tanda-tanda tekanan ER dengan mengaktifkan dilipat respon protein, yang mengarah ke sinyal ER untuk apoptosis ditingkatkan. Para disregulasi diidentifikasi terjemahan protein, jalur sinyal dan pergantian trofoblas memberikan wawasan ke dalam beberapa mekanisme yang menginduksi stres oksidatif disfungsi yang terjadi di plasenta kehamilan dengan IUGR (Burton et al 2009.).

Hipoksia, iskemia/reperfusi, atau keduanya mungkin akan menyebabkan cedera plasenta melalui mekanisme selain generasi ROS, sebagai variabel aliran darah ke organ juga mengaktifkan komplemen cascade (Levy et al 2000;. Hung et al 2002;. Heazell et al 2008.) . Aktivasi melengkapi ketidakteraturan pada pasien tidak hamil menengahi cedera imunologi dalam hati, paru-paru dan ginjal, dan data terakhir menunjukkan bahwa pelengkap cascade juga memainkan peranan penting dalam kehamilan manusia normal dan abnormal (Xu et al 2000.). Sebagai contoh, ginjal hypoperfused perempuan dengan deposisi pre-eclampsia perpecahan komplemen produk dalam glomeruli dan sindrom antibodi anticardiolipin yang mewujud dalam kehamilan mungkin hasil dari aktivasi dari kaskade pelengkap untuk melukai unit feto-plasenta (Girardi et al 2003)..

Kami (Rampersad et al 2008.) Baru-baru ini menemukan bahwa C5b-9 membran kompleks serangan (MAC) co-melokalisasi ke fibrin di atas diuraikan mengandung deposito fibrinoid yang menandai situs dari cedera dan asosiasi dengan apoptosis (Gambar 3B). Jumlah deposit fibrin yang co-pelokalan dengan MAC mencolok lebih tinggi di IUGR dibandingkan dengan kontrol (Gambar 3C). Penting untuk biologi dari trofoblas vili, MAC mengikat trophoblasts dan memodulasi apoptosis dan diferensiasi baik dalam proses (Rampersad et al. 2008). Klarifikasi peran aktivasi komplemen pada kehamilan rumit oleh IUGR, dan disfungsi plasenta umumnya, dapat mengakibatkan pendekatan baru terhadap pengobatan untuk IUGR, sebagai pilihan terapi untuk memodulasi reseptor melengkapi dan melengkapi kegiatan.

Kesimpulan
Pembangunan optimal plasenta dan tanggapan kompensasi dari plasenta untuk pemasukan eksogen sangat penting dalam peningkatan kesehatan dari kehamilan normal. Studi histopatologi dari plasenta dalam IUGR menunjukkan bahwa kelainan dari arteriol spiral ibu, vasculogenesis vili dysregulated, dan deposisi fibrin melimpah merupakan salah satu ciri IUGR (Redline, 2008). Perubahan ini berasal dari hipoksia, iskemia/reperfusi, melengkapi aktivasi, atau sumber lain, lapisan trofoblas dari cedera epitel vili mencerminkan kelebihan dan tekanan ER yang disregulasi menghasilkan pada tingkat subselular. Gradasi peningkatan disfungsi plasenta yang berkembang dalam kehamilan, sebagai diagnosis IUGR berkembang sebagai konsekuensinya, hasil akhirnya di transfer gizi terbatas dan berkurangnya aliran darah ke janin (Baschat, 2004). Mengetahui bahwa pengiriman suboptimally bayi tumbuh dan sering prematur, dengan prognosis yang dijaga jangka pendek dan jangka panjang, merupakan hasil akhir dari IUGR, penyidik harus didorong untuk agresif mengidentifikasi mekanisme gangguan ini sehingga pilihan terapeutik yang ditargetkan dapat dikembangkan.

JURNAL 2

Pertumbuhan Janin Terhambat

Patofisiologi 

Pertumbuhan janin terhambat (IUGR) tidak identik dengan suatu penyakit, melainkan manifestasi dari banyak kemungkinan gangguan janin dan ibu. Karena manajemen klinis, konseling, dan hasil akhir adalah sebagian besar tergantung pada etiologi, penting bagi dokter untuk memastikan penyebab spesifik kegagalan pertumbuhan. Ada hubungan kuat antara IUGR, gangguan kromosom, dan kelainan bawaan. Janin dengan kelainan kromosom, termasuk trisomi 13, 18, dan 21 sering menghambat pertumbuhan, dan bayi yang baru lahir dengan kelainan autosomal lain (penghapusan berbagai dan perubahan struktur cincin kromosom) juga memiliki suboptimal pertumbuhan. Walaupun kelainan seks kromosom sering mematikan, janin yang mungkin bertahan hidup akanakan mengalami berat badan lahir rendah.

Dampak aneuploidi pada pertumbuhan janin diilustrasikan dengan temuan Snijders et al yang melakukan darah janin karyotyping pada janin 458 kehamilan antara 17-39 minggu dirujuk untuk evaluasi IUGR. 89 janin (19%) memiliki kromosom cacat, paling sering trisomi 18. Khoury et al mengamati frekuensi 22% dari IUGR antara 13.000 bayi yang lahir dengan kelainan struktural utama. Kelainan paling sering dikaitkan dengan terhambatnya pertumbuhan adalah trisomi 18 dan anencephaly. Secara keseluruhan, gangguan kromosom dan multifaktorial cacat bawaan bertanggung jawab untuk sekitar 20% dari janin IUGR, dan persentase yang jauh lebih tinggi jika kegagalan pertumbuhan yang terdeteksi sebelum kehamilan 26 minggu dan / atau berhubungan dengan polihidramnion. Sickler et al melaporkan bahwa di antara 39 janin dengan IUGR dan polihidramnion, 36 dari 39 (92%) memiliki kelainan utama dan 15 (38%) memiliki aneuploidi.

Penyakit vaskular ibu, dengan penurunan yang terkait di perfusi uteroplasenter, diyakini ada sekitar 25-30% dari semua bayi IUGR. Ini adalah yang paling umum penyebab IUGR pada bayi nonanomalous. Awal onset, preeklampsia berat, dan hipertensi kronis dengan superimposed
preeklampsia biasanya memiliki berpengaruh besar terhadap pertumbuhan janin. Hal ini juga ditetapkan bahwa gangguan ini berkaitan dengan kegagalan untuk menambah volume plasma dan memiliki signifikan dan spesifik plasenta patologi. Membandingkan 370 preeklampsia dengan darah normal kehamilan, Odegard dkk mengamati penurunan 12% berat badan lahir dengan penyakit parah dan 23% dengan penyakit ringan.

Kontribusi dari gangguan thrombophylic untuk IUGR juga dalam penelitian intensif, dan awal bukti menunjukkan bahwa mutasi gen protrombin mungkin berperan dalam kejadian tersebut. Namun, tidak jelas apakah efek pada pertumbuhan dimediasi oleh trombosis plasenta atau sekunder untuk hipertensi ibu, dan kontribusi dibuat oleh gen protrombin atau salah satu dari thrombophylic cacat bawaan untuk IUGR akan memerlukan penjelasan lebih lanjut. Sindrom antifosfolipid, sebuah coagulapathy yang diperoleh disebabkan oleh lupus anticoagulant dan antibodi anticardiolipin, juga terkait dengan spektrum yang luas terhadap komplikasi kehamilan, termasuk penyakit tromboemboli, aborsi, dan preeklampsia, serta IUGR. Kelainan gizi ibu juga dapat menyebabkan pertumbuhan janin terhambat jika kekurangan substrat parah. Pertumbuhan janin terhambat juga telah diamati pada wanita hamil dengan melumpuhkan radang usus penyakit. Turunnya berat janin mungkin juga akibat dari berat badan sebelum hamil rendah atau keuntungan tidak memadai pada wanita aesthenic. Plasenta pada janin dengan IUGR memiliki kelainan ukuran, fungsi, atau keduanya. Dalam penelitian terbaru, 1569 kromosom bayi IUGR dievaluasi untuk berat plasenta, berat lahir, dan rasio mereka, dan dibandingkan dengan bayi dengan berat badan normal. Bayi IUGR memiliki plasenta 24% lebih kecil. Krebs et al telah menggunakan mikroskop elektron untuk mempelajari anatomi morfologi plasentapada janin IUGR yang memiliki absen akhir diastolic aliran pusar. Mereka menemukan  kelainan signifikan pada kompartemen terminal vili, yang akan berfungsi untuk menjelaskan impedansi vaskular diamati secara klinis menggunakan Doppler velocimetry.  IUGR telah dilaporkan dengan plasenta circumvallate dan mereka yang chorioangiomas. Infeksi janin juga dapat menyebabkan IUGR, meskipun hal tersebut merupakan penyebab yang jarang dan biasanya lebih disebabkan oleh  infeksi sitomegalovirus sebelum usia kehamilan 20 minggu. Infeksi janin dengan rubella dan parvovirus awal dalam kehamilan juga telah dilaporkan merusak pertumbuhan janin. Ibu merokok dapat menurunkan berat badan janin 135-300 g, dan obat-obatan seperti kokain, heroin, alkohol, antikonvulsan, dan turunan warfarin dapat mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan janin.
Beberapa kehamilan berhubungan dengan prematur dan IUGR. Kurva pertumbuhan kembar simpangan dari yang lajang setelah kehamilan 32 minggu, dan15-30% dari kehamilan kembar mungkin pertumbuhan dibatasi. Ini lebih sering diamati pada monokorionik kembar dengan sindroma transfusi janin, tapi pertumbuhan juga dapat diamati pada kembar dichorionic tergantung pada luas permukaan trofoblas tersedia untuk masing-masing

JURNAL 3

Suatu Tinjauan: Pertumbuhan janin terhambat, Implikasi untuk Metabolisme plasenta dan Transportasi. 

http://www.placentajournal.org/article/S0143-4004%2808%2900419-0/abstract 

Sebuah hubungan yang kuat dan jelas telah diamati antara berat plasenta dan janin, dengan SGA plasenta lebih kecil dari plasenta AGA, tetapi plasenta secara signifikan lebih tinggi / berat janin (P / F) rasio di SGA daripada AGA pada usia kehamilan yang sama. Ketika kita menguji hubungan antara bobot janin dan plasenta di IUGR, kita mengamati suatu hubungan yang lebih curam di IUGR dengan peningkatan keparahan [17]. Selain itu, rasio / berat plasenta janin telah baru-baru ini terbukti meningkat pada janin IUGR dengan lactacidemia [18]. Fenomena semacam itu dari rasio / F P yang lebih besar juga diamati dalam gestational diabetes [19]. Hubungan antara berat plasenta dan janin mungkin variabel lebih penting saat perubahan pertumbuhan janin terjadi. Data yang timbul dari studi kohort besar telah menunjukkan bahwa kombinasi dari plasenta yang besar dan berat lahir rendah merupakan faktor risiko yang kuat independen untuk penyakit kardiovaskular di masa dewasa.

Penanganan suplai nutrisi plasenta

Kemajuan yang cukup besar telah dilakukan dalam beberapa tahun terakhir menuju pemahaman mekanisme yang mengatur penanganan suplai nutrisi plasenta pada kehamilan manusia. Sebagian besar mekanisme yang terlibat dalam pengambilan plasenta di membran plasma microvillous baik dijelaskan untuk glukosa maupun asam amino. Namun, sejauh mana nutrisi dimetabolisme dalam plasenta dan mekanisme dengan yang mereka angkut ke dalam sirkulasi pusat di membran basal tidak dipahami dengan baik. Salah satu model yang paling berharga dalam mencapai tujuan ini telah menjadi plasenta manusia dual diperfusi, yang memungkinkan investigasi baik transportasi dan metabolisme, dengan gradien dalam arah kedua ibu-janin dan janin-ibu. Bersama dengan penelitian yang dilakukan di domba hamil kronis catheterized, ini penelitian in vitro menunjukkan bahwa plasenta tidak hanya memiliki metabolisme yang signifikan dalam hal kuantitatif, tetapi juga menentukan komposisi nutrisi yang diangkut ke janin oleh interkonversi asam amino. Pada awal 1979, transfer asam amino dipelajari dengan teknik in vitro dalam perfusi plasenta manusia di mana sirkulasi ibu dan janin independen yang didirikan [21]. Hasil penelitian menunjukkan bahwa untuk plasenta manusia tidak ada transfer bersih asam glutamat dari ibu ke janin dan bahwa ada sistem plasenta yang sangat efisien untuk pengambilan glutamat di seluruh permukaan janin (Gbr. 2). Penelitian lebih lanjut dengan menggunakan model yang sama telah memberikan bukti bahwa asam glutamat diubah menjadi glutamin oleh jaringan plasenta manusia [22]. Meskipun data yang diperoleh secara in vitro tidak mencerminkan unit janin-plasenta secara keseluruhan, mereka didukung oleh data yang diperoleh domba hamil kronis catheterized [23]. siklus konversi Interorgan telah dibuktikan antara plasenta dan hati janin untuk glutamat dan glutamin serta untuk glisin dan serin

Gambar. 2 Transfer asam glutamat di seluruh perfusi plasenta manusia in vitro.

Baru-baru ini, fluks transplasenta glukosa telah belajar di bawah gradien glukosa berbeda dari ibu ke sisi janin atau dalam arah yang berlawanan dengan menggunakan dual model in vitro perfusi plasenta. transportasi asimetris di in vitro perfusi plasenta manusia telah didemonstrasikan di gradien sebanding dengan pengambilan plasenta secara signifikan lebih tinggi dan fluks glukosa ketika gradien adalah dari ibu ke sisi janin dibandingkan dengan arah lain [25]. In vivo, dengan gradien ibu-janin, pusar konsentrasi glukosa vena secara langsung berhubungan dengan konsentrasi ibu [26]. Glucogenesis signifikan telah ditunjukkan dalam kompartemen janin selama infus kontinu ibu dari 13C-glukosa pada kehamilan IUGR pada saat cordocentesis, sehingga janin tergantung pada ibu untuk pengiriman glukosa [27]. Studi dengan isotop stabil dimasukkan ke ibu sebelum operasi caesar atau cordocentesis telah lebih lanjut menunjukkan bahwa non-asam amino esensial seperti glisin dan prolin diproduksi dalam jumlah yang signifikan di unit plasenta janin, sedangkan asam amino esensial leusin dan lisin ditransfer dalam jumlah signifikan dari ibu ke sirkulasi janin [28], [29].
Ia telah mengemukakan bahwa plasenta bertindak sebagai "sensor gizi", mengatur transportasi plasenta berfungsi sesuai dengan kemampuan pasokan dari garis ibu untuk memberikan nutrisi [7]. Plasenta asam amino serapan dari sirkulasi janin juga dapat berkontribusi dengan fungsi regulasi dari plasenta. Pada kehamilan manusia, penyerapan plasenta bersih yang signifikan dari sirkulasi pusat telah dibuktikan untuk glutamat dan serin [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30].

Baru-baru ini, modifikasi komposisi plasma asam amino janin telah terbukti terjadi in vitro melalui kegiatan plasenta penukar asam amino [31]. Studi yang dilakukan di kotiledon terisolasi perfusi plasenta manusia menunjukkan bahwa bolus janin leusin alanin dan dapat merangsang pelepasan asam amino lain dari plasenta, menunjukkan mekanisme plasenta untuk mengubah komposisi tetapi bukan jumlah asam amino dalam sirkulasi janin.
Sebuah gambar yang rumit yang muncul tentang peran plasenta dalam penyampaian asam lemak untuk sirkulasi pusar, sehingga meskipun jumlah total asam lemak secara signifikan lebih rendah dalam plasma janin, komposisi persentase mereka dimodifikasi untuk mendukung ketersediaan rantai panjang -polyunsaturated asam lemak (LC-PUFA), yang diperlukan untuk pertumbuhan jaringan otak dan fluiditas membran [32]. Ini pengayaan LC-PUFA selama hidup intrauterin telah disebut "proses biomagnifikasi" dan itu bisa terjadi karena kedua proses plasenta dan janin. Namun, sejauh mana janin manusia mampu memproduksi LC-PUFA oleh desaturation dan mulur prekursor mereka tidak jelas dan plasenta, sehingga pasokan dari LC-PUFA sangat penting untuk sintesis lipid struktural, dan,  untuk perkembangan janin yang normal termasuk pentingnya pertumbuhan otak [33].

Gizi plasenta fenotip IUGR kembali ke Pasal Garis Besar IUGR janin menunjukkan penurunan deposisi jaringan sebagai akibat dari berkurangnya penyerapan nutrisi dari sirkulasi pusat. Menurut prinsip Fick, ada dua komponen serapan: aliran darah dan perbedaan arterio-vena (atau perbedaan Veno-arteri di sirkulasi pusar). Dalam IUGR manusia kedua komponen ini tampaknya akan terpengaruh, meskipun penurunan aliran darah umbilical sebanding dengan keparahan dan tidak selalu hadir [12]. Sebuah fenotipe plasenta telah diusulkan dengan pengiriman plasenta asam amino yang sudah diubah secara signifikan pada tahap pertama penyakit [8].

Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi asam amino secara signifikan menurun dalam vena umbilikalis pada kehamilan IUGR saat operasi caesar atau pada saat cordocentesis [13], [34], [35]. Konsisten, penurunan aktivitas plasenta sistem transportasi asam amino telah dibuktikan, terutama untuk sistem suatu kegiatan dalam membran microvillous [36], [37], [38], [39].

Veno-arteri pusar (va) perbedaan bagi amino nitrogen total α ditemukan secara bermakna penurunan IUGR bahkan ketika ternormalisasi perbedaan oksigen (Gbr. 3) [34]. Namun, perbedaan va berkurang bisa mendorong pengurangan pertumbuhan janin, atau menjadi konsekuensi dari gagalnya pertumbuhan, yaitu pencocokan pengiriman gizi untuk lintasan pertumbuhan janin.

Studi yang dilakukan pada saat pengambilan sampel darah janin, selama infus ibu konstan 13C-leusin, telah menunjukkan bahwa rasio pengayaan janin-ibu leusin semakin menurun dalam kaitannya dengan tingkat keparahan, menunjukkan bahwa, selain pengurangan transportasi plasenta, dalam kasus ini katabolisme protein meningkat secara proporsional sebagai akibat dari penurunan ketersediaan nutrisi dan mungkin dengan adanya hipoksia [14].
Pengangkutan plasenta glukosa, nutrisi yang paling relevan, tampaknya bukan untuk disimpan dalam IUGR. transpor glukosa plasenta tergantung pada gradien konsentrasi glukosa ibu-janin, yang meningkat pada janin IUGR berat, yaitu mereka dengan perubahan dalam aliran darah pusat dan denyut jantung janin [26]. Selain itu, studi menanamkan 13C-glukosa dalam IUGR sebelum cordocentesis telah gagal untuk menunjukkan pengenceran penting dari pelacak dalam sirkulasi janin, menunjukkan bahwa tidak ada glucogenesis kompensasi pada janin IUGR [27].

 Kami telah melaporkan perubahan signifikan pada rasio antara asam LC-PUFA dokosaheksaenoat dan asam arakidonat dan prekursor Alpha asam linolenat dan asam linoleat dalam IUGR sampel di cordocentesis bila dibandingkan dengan janin normal tumbuh usia kehamilan yang sama (Gbr. 4) [40] . Perbedaan-perbedaan ini mungkin memiliki peranan penting dalam kerusakan otak kerentanan meningkat ditunjukkan oleh janin IUGR.

Fetal pasokan asam lemak maternal membutuhkan hidrolisis lipase-dimediasi trigliserida lipoprotein-borne dan fosfolipid pada permukaan plasenta. Dibandingkan dengan plasenta normal, reseptor lipoprotein dan lipase lipoprotein secara signifikan diubah dalam plasenta IUGR [41], [42], [43], [44].

Pementasan Metabolik

Ketika membicarakan metabolisme plasenta pada kehamilan IUGR, juga wajib untuk mempertimbangkan ketersediaan oksigen plasenta dan konsumsi. Plasenta telah lama dikenal memiliki tingkat tinggi akuntansi konsumsi oksigen sekitar 40% dari total penyerapan oksigen utero-plasenta [45]. Pengambilan oksigen plasenta tampaknya tetap konstan selama pengurangan akut pada pasokan oksigen rahim, tetapi hal ini akan mengakibatkan penurunan pengiriman oksigen ke janin.

Rekaman data secara bersamaan dari rahim dan vena umbilikalis pada saat operasi caesar telah menunjukkan bahwa plasenta manusia mensimulasikan equilibrator vena [46]. Dalam studi yang sama, kami telah melaporkan bahwa di kehamilan IUGR rahim vena pO2 tingkat dan gradien vena rahim-pusat meningkat secara signifikan bila dibandingkan dengan kehamilan normal usia kehamilan sebanding, dengan penurunan signifikan dalam koefisien ekstraksi oksigen rahim. Temuan ini tampaknya menyiratkan bahwa permeabilitas plasenta meningkat dan / atau meningkatkan utilisasi oksigen plasenta, daripada aliran darah menurun rahim bertanggung jawab atas pengiriman oksigen dikurangi menjadi janin dalam IUGR. Menariknya, kandungan DNA mitokondria secara signifikan meningkat pada plasenta IUGR, dan kenaikan ini berbanding terbalik dengan tegangan oksigen dalam vena umbilikalis [47]. Hasil ini dapat diartikan bahwa kenaikan plasenta DNA mitokondria sebagai mekanisme kompensasi di hipoksia. Namun, karena data terakhir menunjukkan bahwa biogenesis mitokondria dipromosikan oleh pembatasan kalori, meningkat DNA mitokondria plasenta mungkin juga hasil dari adaptasi metabolik plasenta dengan ketersediaan hara berkurang.  

Kami juga baru-baru ini mampu mengukur pengambilan oksigen pusar pada kehamilan manusia dengan kopling pengukuran aliran darah vena umbilikalis oleh USG sebelum pengiriman ke perbedaan O2 va konten pusar. Dengan cara ini, kita telah mendapatkan nilai untuk pengambilan oksigen janin dari 0.24mmol/min/kg pada kehamilan normal, yang cukup sebanding dengan nilai yang diperoleh selama kehidupan intrauterin pada spesies lain [48]. Namun, janin IUGR menunjukkan nilai pengambilan oksigen secara signifikan lebih rendah, bahkan pada per kg dasar, sekitar 50% dari nilai yang dilaporkan pada janin normal, menunjukkan bahwa tingkat metabolisme secara signifikan menurun pada IUGR. Temuan ini konsisten dengan data yang menunjukkan bahwa janin IUGR menjadi semakin hipoksia dan lactacidemic [12] dan bahwa pementasan metabolisme dapat didefinisikan untuk fenotip plasenta yang berkorelasi dengan keparahan klinis, dari adaptasi terhadap kegagalan. Gambar. 5 merangkum perubahan metabolik dalam kaitannya dengan keparahan IUGR. Dalam pembatasan pertumbuhan dengan normal arus darah pusar, konsentrasi asam amino [13], [34], [35] dan% LC-PUFA secara signifikan mengalami penurunan [40], sedangkan asam lemak non-esterifikasi (NEFA) secara signifikan meningkat [15] . Dalam kebanyakan kasus yang parah, aliran darah tali pusat yang terganggu dan ini diikuti oleh perubahan dalam aliran darah ke otak janin, hati, dan jantung [10]. Dalam situasi ini janin semakin hipoksia dan lactacidemic, gradien glukosa meningkat dan sejumlah perubahan terjadi pada sistem transportasi plasenta untuk asam lemak dan lipoprotein [41], [42], [43], [44].

Kesimpulan

Transportasi plasenta dan metabolisme secara signifikan terpengaruh di IUGR. Perubahan ini terjadi bersamaan dengan perubahan plasenta, permukaan berat dan permeabilitas, serta perubahan dalam rahim / aliran darah umbilikalis menyebabkan perfusi yang tidak rata (Gbr. 6) [10]. Fenotipe plasenta dikaitkan dengan perubahan lintasan pertumbuhan janin yang mencerminkan proses adaptasi janin, termasuk tingkat metabolisme berkurang dan adaptasi endokrin [49]. Akhirnya, dalam kasus yang paling parah, kegagalan mekanisme ini terjadi, dengan hipoksia, lactacidaemia dan katabolisme protein meningkat. Selamat IUGR menghadapi konsekuensi kesehatan seumur hidup akibat pemrograman. Masih banyak yang harus dipelajari, dalam rangka untuk lebih mengevaluasi mekanisme plasenta terlibat dan hubungan mereka dengan hasil neonatal dan jangka panjang.

Gambar. 6 IUGR plasenta. Perubahan plasenta, berat badan dan permeabilitas permukaan terjadi bersamaan dengan perubahan dalam darah rahim / pusar arus menyebabkan perfusi yang tidak rata dan transfer gizi berkurang. Selain itu, perubahan fungsional terjadi pada transporter gizi plasenta dan dalam metabolisme / fungsi endokrin [49]. Bersama-sama, perubahan ini plasenta menyebabkan perubahan dalam lintasan pertumbuhan janin, dengan respon adaptif awal di IUGR dan akhirnya gagal. Semua langkah-langkah ini dapat mempengaruhi janin.

JURNAL 4

Tinjauan : Transportasi Fetoplacental dan pemanfaatan asam amino pada IUGR

http://www.placentajournal.org/article/S0143-4004%2805%2900033-0/abstract 

Asam amino memiliki fungsi ganda dalam perkembangan fetoplacental. Pasokan asam amino untuk janin melibatkan transpor aktif dan metabolisme dalam trofoblas tersebut. Transportasi terjadi melalui berbagai sistem transportasi asam amino yang terletak pada kedua membran  ibu dan janin. Kapasitas plasenta untuk memasok asam amino untuk janin selama kehamilan melalui perubahan pada faktor-faktor seperti luas permukaan dan spesifikasi plasenta. Dalam IUGR, luas permukaan plasenta dan asupan asam amino mengalami penurunan. Pada PI-IUGR, serapan oksigen dan asam amino esensial berkurang secara signifikan. Perubahan ini menunjukkan bahwa IUGR mungkin terkait dengan perubahan dalam transportasi asam amino dan metabolisme dalam unit fetoplacental.

Setelah transportasi di trofoblas dalam kondisi normal, asam amino secara aktif dimasukkan ke dalam protein jaringan atau teroksidasi. Pada janin IUGR menunjukkan perubahan dalam metabolisme asam amino. Potensi perubahan yang mungkin terjadi pada insulin / IGF-I yang meliputi penurunan produksi dan / atau aktivasi protein tertentu yang mengarah ke sintesis protein berkurang di jaringan janin. Pengamatan tersebut menunjukkan bahwa kombinasi penurunan serapan asam amino fetoplacental dan insulin / IGF menyebabkan IUGR.

           Dalam kasus yang parah terganggunya pertumbuhan plasenta dan janin, asupan oksigen dan substrat gizi yang terbatas membatasi kapasitas untuk pertambahan protein janin dan dapat meningkatkan mekanisme yang mengarah ke pemecahan protein. Mekanisme lengkap dimana oksigen, substrat nutrisi, dan hormon anabolik dan faktor pertumbuhan mengatur serapan asam amino plasenta, pemanfaatan janin dan metabolisme, dan pertumbuhan seluler tetap menjadi bidang penelitian aktif. 

       Gambar 3. Sebuah representasi skematis kontrol inisiasi translasi mRNA oleh insulin dan faktor pertumbuhan IGF-1. Jalur sinyal dari reseptor kinase tirosin mengaktifkan substrat reseptor insulin (IRS) -1,2, p85 phosphatidylinositol-3-kinase, Akt, dan mTOR. Glikogen Synthase kinase-3b (GSK-3b) adalah regulator negatif utama Glikogen Synthase (GS) enzim. Fosforilasi insulin-dimediasi GSK-3 melalui Akt mengurangi hambatan ini. Insulin dan merangsang asam amino, sedangkan hipoksia menghambat fosforilasi mTOR untuk mengendalikan sinyal sintesis protein. Aktivasi mTOR meningkatkan fosforilasi dari 4E penekan-BP-1, sehingga mengurangi afinitas untuk eIF4E. Pelepasan eIF4E memungkinkan pembentukan kompleks eIF4E, eIF2B memungkinkan untuk mengikat GTP dan berinteraksi dengan Met-tRNA dan subunit ribosom 40S mRNA, sehingga meningkatkan sintesis protein. The p70S6 kinase secara langsung fosforilasi oleh mTOR dan memicu S6 fosforilasi protein ribosomal di beberapa situs. Kinase S6 diperlukan untuk mempromosikan terjemahan mRNA.

JURNAL 5

Pertumbuhan janin Terhambat

http://emedicine.medscape.com/article/261226-overview 

IUGR terjadi ketika pertukaran gas dan pengiriman nutrisi untuk janin tidak memungkinkan untuk berkembang di dalam rahim. Proses ini dapat terjadi terutama karena penyakit ibu yang  menyebabkan kapasitas oksigen menurun (misalnya penyakit jantung, merokok, hemoglobinopati, diabetes dengan penyakit pembuluh darah, hipertensi, penyakit autoimun yang mempengaruhi masuknya nutrisi menuju plasenta), atau kerusakan plasenta akibat penyakit ibu (misalnya, merokok, trombofilia, berbagai penyakit autoimun).

PEMBAHASAN

Berdasarkan jurnal tersebut didapatkan bahwa:

Definisi pertumbuhan janin terhambat (IUGR) adalah kegagalan untuk mencapai potensi pertumbuhan janin sesuai dengan perkembangan genetik dan pengaruh lingkungan endogen pada kehamilan. Definisi lain, pertumbuhan janin terhambat adalah berat janin diperkirakan kurang dari 10% untuk usia kehamilan.

Berdasarkan studi histopatologi dari plasenta dalam IUGR menunjukkan bahwa terdapat kelainan dari:

1. Arteri maternal
2. Disregulasi vili plasenta
3. Kelainan pertumbuhan plasenta
4. Kematian sel trophoblast.

IUGR disebabkan oleh faktor ibu, janin, dan plasenta. Faktor ibu dapat disebabkan oleh preeklampsia dan kelainan vaskular lainnya. Faktor janin dapat disebabkan oleh kelainan malformasi, aneuploidi, non-aneuploidi sindrom dan infeksi. Sedangkan faktor plasenta misalnya kelainan bentuk plasenta, kelainan pembuluh darah plasenta dan kematian sel trofoblas.

Diagnosis IUGR dapat dilakukan dengan menggunakan USG dan pengukuran tinggi fundus uteri. Berdasarkan referensi lain didapatkan bahwa:

Pertumbuhan janin terhambat adalah terhambatnya pertumbuhan dan perkembangan janin dalam lahir, sehingga beberapa parameter janin berada di bawah 10 persentil (< 2 SD) dari umur kahamilan yang sehatusnya.

Faktor risiko yang mempengaruhi kejadian pertumbuhan janin terhambat (PJT) dapat dibedakan atas:

1.      Faktor Plasenta :        

a.       infark plasenta

b.      Solusio plasenta

c.       Plasenta previa

d.      Kelainan pembuluh darah plasenta

e.       Inversi velamentosa

f.       Korioangioma

g.      Plasenta sirkumvalata

2.      Faktor Ibu :    

a.       faktor konstitusi

b.      Faktor nutrisi

c.       Kondisi hipoksia

d.      Problem vaskuler

e.       Penyakit ginjal

f.       Faktor lingkungan : merokok, penggunaan obat-obatan, Dataran tinggi.

g.      Riwayat obstetri buruk: riwayat PJT, riwayat lahir mati,riwayat prematur.

3.      Faktor Janin                :          

a.       Kelainan kromosom

b.      Malformasi janin

c.       Kehamilan multifetus

d.      Infeksi janin.

Pembagian klinik:

1.      Tipe I (PJT simetris)

2.      Tipe II (PJT asimetris)

3.      Tipe kombinasi.

Diagnosis :

Usia kehamilan harus diketahui dengan pasti.

1.      Anamnesis : ada riwayat/faktor risiko:

a.       Hipertensi

b.      Penyakit paru kronis

c.       Penyakit jantung sianotik

d.      Pemakaian obat-obtan.

e.       Merokok

f.       Infeksi janin

g.      Riwayat PJT sebelumnya.

2.      Pemeriksaan untuk mencari faktor risiko

3.      Pemeriksaan klinis : Pengukuran TFU dan Lingkaran perut, kecurigaan PJT ditegakan apabila TFU ditemukan menetap pada 2 kali pemeriksaan dengan selang 1-2 minggu atau di bawah garis 10 persentil.

4.      USG : untuk menentukan biometri dan keadaan fungsi organ janin:

a.       Diameter biparietal

b.      Panjang femur

c.       Lingkaran kepala

d.      Lingkaran perut

e.       TBBJ

f.       Doppler

g.      Cairan amnion.

Evaluasi :

Evaluasi kesejahteraan janin untuk mendiagnosis keadaan hipoksia janin, dengan melakukan pemeriksaan:

a.       Pemantauan gerakan janin setiap hari

b.      USG

c.       NST

d.      OCT

e.       Cairan amnion untuk mendiagnosis

Pengelolaan :

1.      Terapi kausal terhadap penyebab atau penyulit yang mendasari.

2.      Konservatif :  

a.       Tirah baring

b.      Pemberian kalori ≥ 2600 kal/hari peroral atau parenteral.

c.       Pemberian kortikosteroid

d.      Pertimbangan pemberian aspirin

3.      Terminasi kehamilan :

Tergantung pada perkembangan hasil terapi

SIMPULAN

Patofisiologi dari IUGR: 

           a. Kerusakan/kematian sel trofoblas

Patofisiologi dari IUGR diawali dengan adanya kelainan pada aliran darah atau pembuluh darah ibu yang menyebabkan berkurangnya suplai nutrien pada permukaan vili dan trofoblas. Kurangnya asupan nutrien tersebut menyebabkan hipoksia dan iskemia sehingga merusak jaringan plasenta. Dengan adanya kerusakan/kematian pada jaringan plasenta maka transfer nutrien ke janin terganggu, sehingga menimbulkan IUGR. 

b. Gangguan Metabolisme Insulin/IGF-I dan Asam Amino

Asam amino memiliki peran penting dalam perkembangan fetoplasenta. Berkurang atau terganggunya metabolisme dari asam amino mengakibatkan perkembangan fetoplasenta tidak optimal. Perkembangan plasenta yang tidak optimal tersebut menyebabkan kurangnya asupan nutrien pada janin.

Pada janin IUGR menunjukkan perubahan dalam metabolisme asam amino. Potensi perubahan yang mungkin terjadi pada insulin / IGF-I yang meliputi penurunan produksi dan / atau aktivasi protein tertentu yang mengarah ke sintesis protein berkurang di jaringan janin.

c.       Kelainan pada ukuran, berat dan bentuk plasenta menyebabkan jumlah terminal vili  berkurang. Dengan berkurangnya jaringan vili tersebut maka transfer asupan nutrien dari ibu ke janin pun berkurang sehingga dapat menimbulkan IUGR.

d.      Perubahan plasenta, permukaan berat dan permeabilitas, serta perubahan dalam rahim / aliran darah umbilikalis menyebabkan perfusi yang tidak rata. Fenotipe plasenta dikaitkan dengan perubahan lintasan pertumbuhan janin yang mencerminkan proses adaptasi janin, termasuk tingkat metabolisme berkurang dan adaptasi endokrin, kegagalan mekanisme ini terjadi dengan hipoksia, lactacidaemia dan katabolisme protein meningkat

e.       Infeksi selama kehamilan misalnya TORCH.

f.       Kelainan bawaan, Kelainan kromosom. Pada kelainan kromosom atau kelainan bawaan, didapatkan kurangnya jumlah thrombophylic yang akan menghambat pertumbuhan janin.

g.      Penyakit ibu. Penyakit yang berhubungan dengan gangguan vaskular ibu dapat menyebabkan IUGR. Karena dengan adanya gangguan pada vaskular misalnya saja pada preeklamsia atau hipertensi kronik didapatkan kelainan pada pembuluh darah sehingga transfer nutrisi ke janin terganggu dan menyebabkan terjadinya IUGR.

 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/jphysiol.2009.173252/full

Preeklamsia

PREEKLAMSIA

 

Dapatkah suplementasi antioksidan mencegah preeklamsia?

Abstrak

Preeklamsia adalah gangguan yang ditandai dengan hipertensi yang diinduksi oleh kehamilan dan proteinuria terjadi pada paruh kedua dari masa kehamilan. Di seluruh dunia, sekitar 2-3% dari semua wanita hamil dapat mengalami/berkembang menjadi preeklamsia. Kondisi ini merupakan penyebab utama morbiditas ibu dan janin dan kematian. Plasenta abnormal merupakan faktor predisposisi penting untuk preeklamsia, sedangkan aktivasi endotel tampaknya menjadi pusat perubahan patofisiologi, diduga indikasi gangguan dua-tahap dicirikan oleh perfusi plasenta berkurang dan sindrom ibu.

Ada bukti bahwa peningkatan preeklamsia berhubungan dengan dua hal yaitu stres oksidatif yang meningkat dan pertahanan antioksidan yang berkurang, yang telah menyebabkan hipotesis bahwa stres oksidatif mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis preeklamsia, mungkin bertindak sebagai penghubung dalam dua tahap model praeklamsia. Untuk mendukung hipotesis ini, kecil tapi penting, studi awal telah menunjukkan penurunan yang sangat signifikan (P = 0,02) pada kejadian preeklamsia pada wanita berisiko yang memakai suplemen vitamin C dan E dari pertengahan kehamilan. Selain itu, temuan ini mendukung hipotesis bahwa stres oksidatif setidaknya sebagian bertanggung jawab atas disfungsi endotel preeklamsia. Beberapa percobaan multisenter lebih besar yang saat ini sedang berlangsung untuk mengevaluasi efikasi, keamanan dan manfaat serta biaya dari suplementasi antioksidan selama kehamilan untuk pencegahan preeklamsia pada perempuan dengan risiko rendah dan tinggi, termasuk wanita dengan diabetes.

Chappell et al. (1999) telah melaporkan hasil penelitian meskipun kecil, tapi penting, penelitian yang sangat signifikan menunjukkan penurunan dalam kejadian preeklamsia pada wanita berisiko yang memakai suplemen vitamin C dan E (rasio odds yang disesuaikan 0,39 (95% CI 0 · 17, 0,90), P = 0,02). Suplemen antioksidan dalam wanita juga telah terbukti berhubungan dengan perubahan indeks stres oksidatif dan fungsi plasenta (Chappell et al. 2002b). Terutama, hasil uji coba ini menunjukkan bahwa antioksidan mungkin bermanfaat dalam pencegahan preeklamsia dan mendukung konsep yang muncul bahwa stres oksidatif berperan dalam patofisiologi pre-eklampsia. Beberapa percobaan multisenter yang saat ini sedang berlangsung untuk mengkonfirmasi hasil ini dalam kelompok perempuan baik yang berisiko rendah dan beresiko tinggi yang lebih besar. Tinjauan ini memberikan gambaran preeklamsia, membahas peran stres oksidatif dalam patofisiologi gangguan ini dan menggambarkan mengapa antioksidan dapat memainkan peranan dalam profilaksis preeklamsia.

Preeklamsia

Preeklamsia adalah gangguan kehamilan ditandai dengan hipertensi yang diinduksi oleh kehamilan (≥ 140 mmHg sistolik dan / atau ≥ 90 mmHg tekanan darah diastolik) dan onset baru proteinuria (≥ 300 mg protein / d) yang terjadi pada paruh kedua kehamilan ( Brown et al 2001). Preeklamsia memiliki beberapa faktor risiko predisposisi termasuk: primipara; usia <20 tahun atau> 40 tahun, BMI yang tinggi, riwayat pribadi dan keluarga preeklamsia, kehamilan ganda, kondisi medis yang sudah ada sebelumnya seperti hipertensi kronis, penyakit ginjal, penyakit autoimun, sindrom antifosfolipid dan diabetes mellitus (Duckitt & Harrington, 2005).

Komplikasi preeklamsia termasuk hemolisis, peningkatan enzim hati dan platelet rendah (disebut sindrom HELLP), dan eklamsia, di mana eklamsia ditandai oleh satu atau lebih kejang pada superimposed preeklamsia. Di seluruh dunia, sekitar 3% dari semua wanita hamil mengalami preeklamsia, 1,9% di antaranya akan berkembang menjadi eklamsia. Meskipun dampak terbesar adalah di negara berkembang, di mana> 90% dari morbiditas paling serius preeklamsia terkait kematian ibu dan janin (Villar et al 2003.). Penyakit hipertensi kehamilan adalah penyebab kematian tertinggi kedua ibu di Inggris (Lewis & Rahasia Enquiry ke Kesehatan Ibu dan Anak, 2004). Selain itu, karena melahirkan adalah satu-satunya obat, preeklamsia menyebabkan ≤ 15% dari kelahiran prematur dan akibatnya meningkatkan kematian dan morbiditas bayi (Meis et al 1998.).

Patogenesis Preeklamsia

Penyebab pasti preeklamsia, sering disebut sebagai 'penyakit teori', masih belum diketahui. Namun, plasenta memainkan peran utama dalam patofisiologi preeklamsia, dan oleh karenanya, lama dihubungkan dengan kondisi plasenta (Redman & Sargent, 2003a). Dalam kehamilan normal perubahan besar terjadi dalam arteri spiral untuk memungkinkan peningkatan suplai darah ke ruang intervillous dalam rangka memenuhi kebutuhan unit feto-plasenta selama tahap akhir kehamilan. Pre-eklampsia ditandai oleh kegagalan remodeling spiral arteri (Brosens et al 1972.). Sebuah fenomena yang berhubungan dengan invasi trofoblas endovascular yang tidak lengkap pada awal kehamilan (Pijnenborg et al. 1991, 1996) yang menghasilkan penurunan dramatis dalam aliran darah ke ruang intervillous.

Meskipun plasenta diperlukan untuk preeklamsia, kelainan plasenta yang buruk bukanlah penyebab preeklamsia, melainkan merupakan faktor predisposisi penting (Redman & Sargent, 2000; al Sibai et 2005.). Kehamilan lain, seperti yang sulit untuk dijelaskan berkaitan dengan intrauterine growth restriction (IUGR) dan subkelompok kelahiran prematur, juga terkait dengan plasenta abnormal tetapi tidak meningkatkan preeklamsia (Khong et al 1986;. Arias et al 1993.). Paradoks ini telah menyebabkan hipotesis bahwa preeklamsia adalah gangguan dua-tahap, dengan mengurangi perfusi plasenta merupakan tahap pertama (Redman 1991), sedangkan tahap kedua mengacu pada gangguan multisistemik atau sindrom ibu dihasilkan sebagai respons terhadap perfusi plasenta yang berkurang (Ness & Roberts, 1996) yang dipengaruhi oleh faktor genetik atau lingkungan konstitusional ibu (Roberts & Hubel, 1999). Aktivasi endotel tampaknya menjadi pusat perubahan patofisiologi yang terkait dengan preeklamsia (Roberts, 1998; Wareing & Baker, 2003), dengan penanda yang beredar mengenai aktivasi endotel meningkat pada preeklamsia dan pada wanita yang ditakdirkan untuk mengalami preeklamsia (Taylor et al 1998).

Pertanyaannya tetap mencari hubungan antara kelainan plasenta dan aktivasi endotel, yang sejumlah teori telah diajukan (Hubel, 1999; Roberts & Cooper, 2001; Page, 2002; Redman & Sargent, 2003a; Levine & Karumanchi, 2005). Telah diusulkan bahwa faktor tidak diketahui dari plasenta adalah pusat patogenesis preeklamsia, dengan calon faktor ini termasuk puing-puing plasenta yang tidak diketahui, fragmen apoptosis, produk peroksidasi lipid atau spesies oksigen reaktif, yang semuanya dapat menimbulkan stres oksidatif pada ibu secara langsung atau tidak langsung (Raijmakers et al 2005.). Hal ini hampir pasti, bagaimanapun, bahwa preeklamsia disebabkan oleh multi-faktorial, dengan kejadian yang bervariasi sesuai dengan yang ditentukan faktor genetis-konstitusional dan lingkungan ibu termasuk diabetes, hipertensi, peningkatan resistensi insulin dan meningkatkan konsentrasi homosistein (Roberts & Cooper, 2001 ).

Banyak faktor predisposisi untuk preeklamsia yang terdaftar sebelumnya juga dikenal faktor risiko aterosklerosis. Memang, preeklamsia dikaitkan dengan pola aterogenik lipid, peningkatan konsentrasi plasma triasilgliserol dan penurunan konsentrasi kolesterol HDL yang jelas sebelum manifestasi klinis dari penyakit (Potter & Nestel, 1979; Lorentzen et al 1995;. Hubel et al. 1996; Sattar 2003). Ada bukti yang substansial bagi stres oksidatif dalam atherosclerosis, dengan modifikasi oksidatif LDL sekarang dianggap memainkan peran sentral dalam patogenesis penyakit (Witzum & Steinberg, 1991); bukti yang muncul juga menunjukkan bahwa perubahan lipid dalam preeklamsia berhubungan dengan stres oksidatif yang meningkat dan aktivasi endotel (Hubel et al 1996, 1998;. Hayman et al 1999;. Wetzka et al 1999;. Sattar 2003). Selain itu, kehamilan yang sehat/normal dikaitkan dengan respons inflamasi sistemik, dan itu adalah hipotesis bahwa preeklamsia merupakan respon kontinum, meskipun merupakan akhir ekstrim dari spektrum (Redman & Sargent, 2003b). Seperti respon inflamasi dapat menyebabkan atau disebabkan oleh disfungsi endotel dan stres oksidatif. Dengan demikian, ada bukti bahwa peningkatan stres oksidatif memainkan peranan penting dalam patogenesis preeklamsia, mungkin bertindak sebagai penghubung dalam dua-tahap model preeklamsia (Roberts & Hubel, 1999).

Oksidatif Stres dan Pertahanan Antioksidan

Oksidatif Stres

Produksi radikal bebas terjadi terus menerus pada semua sel sebagai bagian dari fungsi seluler yang normal. Namun, kelebihan produksi radikal bebas yang berasal dari sumber endogen atau eksogen mungkin memainkan peran dalam banyak penyakit (Young & Woodside, 2001). Stres oksidatif didefinisikan sebagai ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan dalam kebaikan dari oksidan, yang berpotensi menyebabkan kerusakan (SIE, 1997). Untuk gangguan keseimbangan ini terjadi hal berikut yang harus ada baik peningkatan oksidan atau pengurangan antioksidan.

Oksidan atau spesies oksigen reaktif termasuk radikal bebas, seperti HO, O2-dan NO dan juga termasuk H2O2 molekul reaktif, anion peroxynitrite (ONOO-) dan HOCl. Radikal bebas didefinisikan sebagai setiap spesies molekul yang keberadaannya mampu independen yang berisi elektron tidak berpasangan (Halliwell & Gutteridge, 1999), dan produksi mereka terjadi terus menerus pada semua sel sebagai bagian dari fungsi seluler yang normal.

Radikal bebas yang paling penting dalam banyak penyakit adalah oksigen derivatif, terutama O2-dan HO. Kelebihan produksi radikal bebas yang berasal dari sumber endogen atau eksogen memainkan peran dalam banyak penyakit, termasuk aterosklerosis dan pre-eklampsia (Hubel, 1999; Young & Woodside, 2001). Secara khusus, partikel lipoprotein dan membran menjalani proses peroksidasi lipid sehingga menimbulkan hidroperoksida lipid. Meskipun hidroperoksida lipid mengatur enzim dan gen redoks-sensitif dalam fisiologi normal (Smith et al 1991;. Sen & Packer, 1996), peroksidasi lipid yang tidak terkontrol dapat mengakibatkan disfungsi dan kerusakan sel, dan stres oksidatif tersebut berkaitan dengan kerusakan yang luas pada berbagai spesies molekul, termasuk lipid, protein dan asam nukleat (Djordjevic, 2004).

Pertahanan Antioksidan

Sebuah hal yang kompleks dari sistem pertahanan antioksidan yang memainkan peran penting dalam melindungi terhadap kerusakan oksidatif (Young & Woodside, 2001), dan diperkirakan bahwa proses ini tertata dalam berbagai kondisi, melibatkan stres oksidatif sebagai penyebab kerusakan jaringan. Sistem pertahanan antioksidan termasuk antioksidan pemecah rantai, seperti vitamin C dan vitamin E, dan enzim antioksidan, seperti katalase, peroksidase glutation, reduktase glutation dan superoksida dismutase (SOD).

Rantai pemecah antioksidan adalah molekul kecil yang dapat menerima elektron dari radikal atau menyumbangkan elektron kepada radikal dengan pembentukan stabil dengan-produk yang pada gilirannya tidak akan siap menerima elektron dari atau mendonasikan elektron ke molekul lain, mencegah lebih lanjut propagasi dari reaksi berantai (Halliwell, 1995). Antioksidan pemecah rantai termasuk fase lipid dan rantai pemecah antioksidan fase air.

Fase Lipid rantai pemecah antioksidan, yang paling penting yang mungkin yaitu vitamin E (Esterbauer et al 1991.), mengikat radikal dalam membran dan partikel lipoprotein dan pusat pencegahan peroksidasi lipid. Dalam lipoprotein dan selaput sel perangkap vitamin E radikal peroxyl, pemecahan reaksi berantai peroksidasi lipid dengan meminimalkan pembentukan radikal sekunder (Burton & Ingold, 1986). Vitamin E ada dalam delapan bentuk, α-, β-, γ dan δ-tokoferol dan α-, β-, γ dan δ-tocotrienol, masing-masing yang larut lemak dan memiliki sifat antioksidan, dan bentuk-bentuk α- tokoferol adalah yang paling melimpah dalam manusia dan antioksidan paling ampuh.

Fase air dari rantai pemecah antioksidan langsung mengikat radikal yang ada dalam kompartemen air. Vitamin C atau askorbat adalah antioksidan fase air yang paling penting bagi pemecah rantai (Levine et al 1999.), tetapi juga merupakan kofaktor penting bagi beberapa enzim katalis dari reaksi hidroksilasi, seperti dalam sintesis kolagen. Dalam perannya sebagai antioksidan askorbat scavenges HO, O2-, radikal peroxyl air, H2O2, HOCl dan oksigen dan mengalami pengurangan dua elektron, awalnya untuk semi dehydroascorbyl radikal yang relatif stabil dan selanjutnya untuk dehydroascorbate, yang relatif stabil dan siap untuk hydrolyses diketogulonic asam, yang kemudian dipecah menjadi asam oksalat.

Sekarang, ada sinergi antara vitamin C dan E. Secara in vitro, askorbat telah terbukti mengurangi radikal α-tokoferol, radikal yang relatif stabil yang terbentuk selama aksi pemecahan rantai-α-tokoferol, dan memainkan peran dalam regenerasi tokoferol (Stoyanovsky et al 1995;. Mei 1998 et al.). Interaksi antara vitamin C dan vitamin E telah dikonfirmasi di vivo et al Hamilton. (2000), yang telah melaporkan bahwa suplementasi orang dewasa yang sehat dengan meningkatkan asam askorbat dan tingkat α-tokoferol-standar lipid dalam plasma, dan bahwa suplementasi dengan α-tokoferol dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi asam askorbat plasma, serta status peningkatan vitamin E.

Oksidatif Stres dan Preeklamsia

Penelitian awal dalam model eksperimental telah menunjukkan bahwa paparan akut mendapat peroksida lipid dapat merusak sel endotel (Cutler & Schneider, 1974). Memang, sebagian besar disfungsi yang jelas dalam preeklamsia dapat berkaitan dengan peroksidasi lipid dalam model eksperimental, sebagaimana digariskan oleh Hubel (1999).

Kehamilan yang sehat dikaitkan dengan peningkatan produksi sementara pada reaktif oksigen spesies, peningkatan yang diimbangi dengan peningkatan kapasitas antioksidan (Raijmakers et al. 2005). Diusulkan bahwa pada kehamilan normal, embrio berkembang di lingkungan O2 rendah sampai dengan penyelesaian embrio untuk melindungi diferensiasi sel-sel dari stres oksidatif. Setelah itu, sirkulasi intervillous ibu dibentuk setelah ledakan stres oksidatif (Burton & Jauniaux, 2004). Sementara ini kejadian fisiologis berperan dalam merangsang diferensiasi plasenta normal, juga dapat berfungsi sebagai faktor dalam patogenesis preeklamsia (Jauniaux et al 2000.). Ketika ketidakseimbangan dalam stres oksidatif dan kapasitas antioksidan menyebabkan gangguan invasi trofoblas, gangguan remodeling spiral arteri dan fenomena iskemia reperfusi yang mengarah ke stres oksidatif kronis di unit plasenta (Burton & Jauniaux, 2004; Raijmakers et al 2005.).

Plasenta dan Stres oksidatif

Ada bukti substansial bahwa stres oksidatif dalam plasenta berkaitan dengan preeklamsia (untuk meninjau, lihat Hubel, 1999). Secara singkat, banyak penelitian telah menunjukkan peningkatan kadar spesies oksigen reaktif seperti O2 dalam plasenta (et al Sikkema 2001;. Wang & Walsh, 2001) dan, secara umum, kapasitas antioksidan lebih rendah dalam plasenta (Poranen et al 1996;. Wang & Walsh , 1996; Zusterzeel et al 1999; Sahlin et al 2000). Selain itu, pada plasenta tingkat peroksidasi lipid lebih tinggi (Gratacos et al 1998;. Madazli et al 2002.), protein kerusakan oksidatif dan isoprostanes (Staf et al 1999; Walsh et al 2000) (Zusterzeel et al 2001.), serta sebagai bukti pembentukan peroxynitrite (Myatt et al. 1996), memberikan bukti lebih lanjut dari stres oksidatif plasenta pada preeklamsia (Raijmakers et al. 2005). 

Dalam sebuah penelitian jaringan plasenta pra-eklampsia homogen oleh Vanderlelie et al. (2005) telah menunjukkan peningkatan tingkat peroksidasi lipid dan konsentrasi protein karbonil yang meningkat, bersama dengan tingkat dan aktivitas enzim antioksidan yang berkurang, termasuk SOD dan glutathione peroksidase, menunjukkan bahwa plasenta kemungkinan besar merupakan pusat untuk stres oksidatif dalam preeklamsia, diberikan penurunan kapasitas antioksidan enzymic dan meningkatkan oksidasi dalam jaringan plasenta.

Sirkulasi Ibu dan Stres Oksidatif

Ada juga bukti substansial stres oksidatif dalam sirkulasi ibu, dengan studi melaporkan penurunan tingkat antioksidan, enzim antioksidan berkurang dan peningkatan produk oksidasi. Stres oksidatif dalam sirkulasi ibu mungkin akibat stres oksidatif plasenta, baik secara langsung maupun tidak langsung. Profil lipid aterogenik perempuan dengan preeklamsia juga mungkin predisposisi stres oksidatif (Raijmakers et al. 2004).

Lebih dari 40 tahun telah berlalu sejak laporan pertama penurunan dalam konsentrasi plasma askorbat ibu pada preeklamsia (Clemetson & Andersen, 1964; Hubel, 1999). Setelah 30 tahun lebih, Mikhail et al. (1994) melaporkan bahwa pengurangan kadar asam askorbat dalam plasma yang nyata menurun pada pasien dengan pre-eklampsia ringan dan berat. Hubungan antara penurunan askorbat dan preeklamsia telah dikonfirmasi oleh beberapa studi lainnya (al Hubel et 1997;. Sagol et al 1999;. Panburana et al 2000;. Chappell et al 2002a;. Llurba et al 2004.).

Selama kehamilan normal kenaikan konsentrasi vitamin E, suatu fenomena yang mungkin berhubungan dengan lipoprotein yang meningkat selama kehamilan karena vitamin E diangkut dalam sirkulasi lipoprotein (Wang et al 1991;. Traber, 1994; Morris et al 1998;. Hubel, 1999). Studi telah melaporkan peningkatan (Zhang et al 2001;.. Llurba et al 2004), tidak berubah (Hubel et al 1997;. Morris et al 1998;. Williams et al 2003.) dan menurun (Mikhail et al 1994;. Sagol et al 1999;. Panburana et al 2000) pada tingkat α-tokoferol dalam preeklamsia, dengan tingkat penurunan yang hanya terkait dengan preeklamsia berat.

Konsentrasi triasilgliserol kaya lipoprotein yang meningkat pada preeklamsia dibandingkan dengan kontrol ibu hamil sehat (Sattar et al 1997;.. Cekmen et al 2003), yang bersama-sama dengan asosiasi vitamin E dengan lipoprotein dan pentingnya pelaporan langkah-langkah koreksi α-tokoferol, dapat menjelaskan inkonsistensi dalam literatur sehubungan dengan tingkat vitamin E dan preeklamsia. Studi di mana kadar vitamin E yang dikoreksi untuk lipoprotein telah menunjukkan kedua tingkat meningkat (Llurba et al 2004.) Dan tidak ada perbedaan (Hubel et al. 1997) dalam preeklamsia.

Sejumlah penelitian telah menilai antioksidan lain dalam preeklamsia, dengan temuan variabel. Penurunan tingkat dari β-karoten (Mikhail et al 1994;.. Palan et al 2001), likopen (. Palan et al 2001) dan retinol (. Zhang et al 2001) telah dilaporkan pada wanita dengan preeklamsia, sedangkan studi lain telah melaporkan peningkatan kadar retinol (Williams et al 2003.). Williams et al. (2003), pada sampel perempuan dalam periode postpartum dini, juga mencatat penurunan risiko preeklamsia dengan meningkatnya konsentrasi α-karoten, β-karoten, β-cryptoxantin, lutein dan zeaxantin, meskipun hubungan tersebut tidak diamati oleh Zhang et al. (2001). Perbedaan dalam desain penelitian, perbedaan karakteristik populasi (seperti ibu, usia ras atau etnis), kebiasaan asupan makanan secara keseluruhan, penggunaan multivitamin prenatal dan suplemen gizi lainnya, dan penguasaan statistik terbatas cenderung memiliki kontribusi terhadap variabilitas dalam hasil studi.

Studi menyelidiki perubahan antioksidan enzymic selama preeklamsia telah menghasilkan hasil yang berbeda-beda. Penurunan tingkat aktivitas SOD eritrosit (Kumar & Das, 2002; Atamer et al 2005;. İlhan et al 2002.), aktivitas SOD plasma (Mutlu-Turkoglu et al 1998;.. Aydin et al 2004; Yildirim et al 2004.) dan pembuluh darah SOD (Roggensack et al 1999.) telah dilaporkan, sedangkan penelitian lain telah melaporkan peningkatan (al Llurba et 2004.) atau tidak berubah (Diedrich et al. 2001) aktivitas SOD eritrosit pada pasien dengan preeklamsia.

Serupa tingkat aktivitas katalase eritrosit telah dilaporkan pada wanita dengan preeklamsia dibandingkan dengan wanita dengan kehamilan yang sehat/normal (Loverro et al 1996;. Kumar & Das, 2002), meskipun satu penelitian menunjukkan aktivitas meningkat (Atamer et al. 2005). Beberapa penelitian melaporkan peningkatan tingkat glutathione peroksidase eritrosit (Uotila et al 1993;. Diedrich et al 2001;. Kumar & Das, 2002; Orhan et al 2003;. Llurba et al 2004.), sementara studi lain telah melaporkan tidak ada perbedaan kadar plasma glutathione peroxidase antara ibu hamil dengan preeklamsia dan wanita hamil yang normal (Diedrich et al 2001;. Funai et al 2002.). Peroxidase glutathione adalah enzim pelindung. Enzim ini telah diketahui sebagai ekspresi glutathione peroxidase yang diinduksi untuk mencegah peroksidasi lipid yang berlebihan akibat dari SOD rendah dan aktivitas katalase (Raijmakers et al 2005.).

Meskipun penelitian menunjukkan hasil yang beragam, sebuah studi oleh Loverro et al. (1996) telah menilai pro-oksidan: status antioksidan dan telah menunjukkan suatu peningkatan pro-oksidan: status antioksidan pada komplikasi kehamilan oleh preeklamsia bila dibandingkan dengan wanita hamil normal. Selain itu, penelitian terbaru Scholl et al. (2005) telah melaporkan bahwa kapasitas antioksidan total tinggi di awal kehamilan dikaitkan dengan penurunan 3-kali lipat resiko terkena preeklamsia, mendukung hipotesis bahwa status antioksidan rendah menyebabkan preeklamsia. Dari bukti sampai saat ini tampaknya ada pergeseran secara keseluruhan terhadap stres oksidatif di preeklamsia dalam kaitannya dengan antioksidan dan antioksidan enzymic.

Banyak penelitian juga meneliti penanda stress oksidatif, seperti produk oksidasi lipoprotein dan protein, pada kehamilan yang dipersulit oleh preeklamsia. Malondialdehid (MDA) adalah metabolit utama dari kerusakan lipid peroksida dan diukur dengan menggunakan tes dari reaksi thiobarbituric zat asam. Ada banyak laporan dalam literatur tingkat peningkatan MDA atau reaksi thiobarbituric zat asam di preeklamsia (Uotlia et al 1993;. Loverro et al 1996;. Mutlu-Turkoglu et al 1998;. İlhan et al 2002;. Aydin et al 2004;. Atamer et al 2005). Namun, sebuah penelitian kecil Morris et al. (1998), yang dikendalikan untuk in vitro-oksidasi, dan sebuah studi terbaru oleh Llurba et al. (2004), yang diukur MDA eritrosit, keduanya melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam MDA antara pasien dengan preeklamsia dan kontrol yang normal. Selanjutnya MDA juga merupakan produk aktivitas siklooksigenase di trombosit (Hamberg et al. 1975) dimungkinkan bahwa kenaikan tersebut terkait dengan peningkatan aktivitas trombosit yang diamati pada gangguan hipertensi kehamilan (Nadar & Lip, 2004).

Penanda lain dari peroksidasi lipid juga telah diselidiki dalam preeklamsia. Isoprostane adalah isomer prostaglandin enzymic yang terbentuk (Morrow et al. 1990) di membran sel berkaitan dengan serangan radikal bebas pada arachidonic acid (Meagher & Fitzgerald, 2000), dan dengan demikian sebagai tanda dari stres oksidatif. Beberapa studi telah mengukur isoprostane baik dalam plasma dan urine dengan hasil yang beragam. konsentrasi F2α soprostane plasma tinggi telah dilaporkan pada wanita hamil dengan pra-eklampsia bila dibandingkan dengan wanita hamil normal (Barden et al 1996, 2001;. McKinney et al 2000;.. Chappell et al 2002a), sementara yang lain menunjukkan tidak ada perubahan (Morris et al 1998;. Ishihara et al 2004.). Konsentrasi isoprostan F2α kemih juga telah diukur, dengan studi melaporkan tidak ada perubahan (Ishihara et al 2004.) atau pengurangan (Barden et al 1996;. McKinney et al 2000.) pada wanita hamil dengan preeklamsia dibandingkan dengan kontrol yang normal. Menariknya, studi melaporkan penurunan konsentrasi kemih juga melaporkan peningkatan konsentrasi plasma F2α isoprostanes (Barden et al 1996;. McKinney et al 2000.), mungkin mencerminkan penyaringan ginjal yang terganggu pada preeklampsia (Barden et al 1996.). Sementara penelitian-penelitian ini isoprostane diukur pada pasien dengan preeklamsia, beberapa studi telah mengukur isoprostane sebelum timbulnya preeklampsia. Regan et al. (2001) dalam studi kasus-kontrol telah melaporkan tidak ada perbedaan dalam isoprostane urin sebelum atau pada diagnosis preeklamsia. Chappell et al. (2002b) telah melaporkan isoprostane plasma yang lebih tinggi pada wanita yang berisiko tinggi bila dibandingkan dengan wanita yang berisiko rendah, dengan tingkat wanita berisiko tinggi berubah menjadi perempuan dengan risiko rendah setelah suplementasi antioksidan. Akhirnya, sebuah studi baru-baru ini oleh Scholl et al. (2005) telah melaporkan peningkatan isoprostan urin pada awal kehamilan pada wanita yang akhirnya mengalami preeklamsia, sehingga ekskresi isoprostan tinggi dikaitkan dengan peningkatan 5 kali lipat dalam risiko terkena preeklamsia.

Peroksidasi asam lemak tak jenuh disertai dengan pembentukan diena konjugasi dan dengan demikian senyawa ini merupakan penanda peroksidasi lipid. Peningkatan kadar diena konjugasi telah dilaporkan pada wanita dengan preeklamsia (Garzetti et al 1993;. Uotila 1993 et al.) selain menyebabkan peroksidasi lipid, spesies oksigen reaktif juga dapat menyebabkan kerusakan protein.

Peningkatan karbonil protein (produk oksidasi protein) telah dilaporkan dalam beberapa penelitian preeklamsia (Zusterzeel et al 2000, 2002;.. Serdar et al 2003). Sebaliknya, penelitian terbaru Llurba et al. (2004) telah menunjukkan penurunan tajam dalam karbonil protein plasma pada wanita dengan preeklamsia bila dibandingkan dengan kontrol, dan telah melaporkan tidak ada perbedaan antara kelompok-kelompok dalam analisis perkembangan produk oksidasi protein.

NO bereaksi dengan O2-untuk membentuk ONOO oksidan kuat, yang memodifikasi tirosin pada protein untuk menciptakan nitrotyrosine, dan demikian nitrotyrosine bertindak sebagai penanda untuk peroxynitrite (Beckman & Koppenol, 1996). Roggensack et al. (1999) telah menunjukkan peningkatan nitrotyrosine immunostaining dalam pembuluh darah ibu dari wanita dengan preeklamsia, menyebabkan pembentukan peroxynitrite meningkat, 73% dari wanita dengan preeklamsia dibandingkan dengan 3% dari wanita dengan kehamilan normal. Para penulis menyimpulkan bahwa nitrotyrosine immunostaining ini meningkat bersama dengan pengamatan penurunan SOD dan peningkatan sintase NO mungkin menunjukkan stres oksidatif yang menyebabkan disfungsi sel endotel pada wanita dengan preeklamsia.

Sementara bukti yang mendukung kontribusi stres oksidatif dengan disfungsi endotel dalam preeklamsia tetap konsisten, kurangnya metode komparatif dan penggunaan kelompok belajar kecil dan heterogen cenderung untuk menjelaskan kurangnya bukti definitif. Sebuah studi baru-baru ini oleh Llurba et al. (2004) telah dinilai stres oksidatif menggunakan berbagai langkah dan teknik dan telah menyimpulkan bahwa stres oksidatif ringan terbukti dalam darah dari wanita dengan preeklamsia, proses oksidatif tampaknya menjadi netral oleh pengaktifan fisiologis enzim antioksidan dan vitamin E plasma tingkat tinggi dapat mencegah kerusakan oksidatif lebih lanjut. Meskipun tidak dapat disimpulkan bahwa stres oksidatif secara patogen mungkin memberikan kontribusi untuk preeklamsia, Llurba et al. (2004) setuju bahwa sumber stres oksidatif lain seperti plasenta, yang tidak dinilai dalam studi mereka, mungkin mendasari adanya stres oksidatif dan genesis disfungsi endotel.

Preeklamsia pada Komplikasi Kehamilan dengan Diabetes

Seperti yang telah diuraikan, preeklamsia memiliki beberapa faktor risiko atau faktor predisposisi, termasuk: primipara; usia <20 tahun atau> 40 tahun, BMI yang tinggi, kehamilan ganda, kondisi kronis seperti diabetes mellitus. Berbagai faktor risiko mungkin berkaitan dari gangguan heterogen dan karenanya etiologi dapat berbeda sesuai dengan faktor predisposisi atau faktor risiko.

Diabetes mellitus dan, lebih khusus, diabetes tipe 1 berhubungan dengan stres oksidatif meningkat dan deplesi antioksidan (Dominguez et al 1998;. Martin-Gallan et al 2003.), yang setidaknya sebagian berkaitan dengan tingkat glycaemia (Giugliano et al 1996). Lebih khusus, tingkat Hb yang terglikasi telah terbukti berkorelasi dengan kadar MDA pada ibu dengan diabetes (Kamath et al 1998;. Peuchant et al 2004.). Selanjutnya, penelitian di kehamilan telah menunjukkan stres oksidatif yang lebih besar pada kehamilan dengan komplikasi diabetes jika dibandingkan dengan kehamilan yang normal.

Peuchant et al. (2004) telah melaporkan tingkat yang lebih tinggi dari plasma dan tingkat eritrosit-bebas MDA dan tingkat yang lebih rendah dari vitamin E plasma, vitamin A eritrosit dan aktivitas glutathione peroksidase pada wanita dengan diabetes bila dibandingkan dengan kontrol. Selain itu, Toescu et al. (2004) telah melaporkan bahwa kapasitas antioksidan total dikoreksi lebih rendah dan hidroperoksida lipid yang lebih tinggi sepanjang kehamilan dengan diabetes dibandingkan dengan kehamilan yang normal.

Dalam sebuah penelitian terbaru tentang pasien dengan diabetes pregestational dilakukan oleh et al Wender-Ozegowska. (2004) Konsentrasi MDA yang ditemukan lebih tinggi pada pasien dengan glycaemia tinggi dan pasien dengan hasil yang tidak menguntungkan. Di sisi lain, subyek dengan hasil neonatal menguntungkan ditemukan memiliki aktivitas enzim antioksidan yang lebih tinggi dibandingkan dengan hasil yang tidak menguntungkan, sepanjang perjalanan seluruh kehamilan.

Para penulis telah menyimpulkan bahwa stres oksidatif adalah salah satu faktor penting yang berkontribusi pada hasil yang tidak menguntungkan dari sebuah kehamilan dengan diabetes. Selanjutnya, homogen plasenta ibu hamil dengan diabetes memiliki peningkatan kadar MDA dan glutathione, sementara aktivitas SOD berkurang secara nyata (Kinalski et al. 1999). Orhan et al. (2003) telah melaporkan peningkatan aktivitas eritrosit glutathione S-transferase ibu dan aktivitas glutathione peroksidase dan meningkatkan thiobarbituric zat asam bereaksi pada wanita dengan diabetes, sementara wanita dengan peningkatan menunjukkan hipertensi dan preeklamsia hanya dalam aktivitas glutathione peroksidase eritrosit dan thiobarbituric reaksi zat asam. Secara keseluruhan, bukti seperti stres oksidatif pada kehamilan dengan diabetes mungkin menjelaskan mengapa tingkat preeklamsia adalah dua sampai empat kali lebih tinggi pada wanita yang menderita diabetes dan meningkatkan dengan kompleksitas diabetes (Garner et al 1990;. Hanson & Persson, 1998). Bukti-bukti mendukung hipotesis bahwa stres oksidatif memainkan peran penting dalam patofisiologi preeklampsia pada ibu dengan diabetes.

Percobaan Antioksidan pada Preeklamsia: Dulu dan Sekarang

Sampai saat ini tiga uji coba telah menyelidiki potensi penggunaan antioksidan dalam pencegahan atau pengobatan preeklamsia. Sebuah uji coba non-acak et al Stratta. (1994) tidak menemukan manfaat vitamin E 100-300 mg / d pada empat belas wanita dengan preeklamsia. Begitu pula dalam sebuah percobaan pendahuluan oleh Gulmezoglu et al. (1997) ada perbedaan yang ditemukan di antara lima puluh enam perempuan secara acak vitamin E 800 mg, 1000 mg vitamin C dan allopurinol 200 mg dibandingkan dengan plasebo. Kedua studi ini, bagaimanapun, telah menyimpulkan bahwa awal dimulainya terapi sebelum timbulnya preeklamsia mungkin telah lebih baik. Sebaliknya, hasil uji coba secara acak klinik yang dikontrol placebo antioksidan pada wanita berisiko tinggi terhadap preeklamsia (Chappell et al. 1999) adalah yang sangat penting. Di antara 283 perempuan randomisasi untuk vitamin C (1000 mg / d) ditambah vitamin E (400 mg / d) pada kehamilan 16-22 minggu ditemukan untuk mengurangi tingkat preeklamsia dari 17% menjadi 8% (rasio odds yang disesuaikan 0 · 39 (95% CI 0,17, 0,90)).

Suplemen vitamin juga dilaporkan dikaitkan dengan penurunan 21% dalam plasminogen-aktivator inhibitor-1: plasminogen-aktivator inhibitor-2 selama kehamilan (95% CI 4, 35, P = 0,015). Dalam studi ini para perempuan berisiko tinggi di kelompok plasebo yang menjadi preeklamsia ditemukan memiliki konsentrasi plasma vitamin C lebih rendah (P <0,002) dibandingkan dengan kontrol hamil normal dan konsentrasi ini kembali normal pada suplementasi (Chappell et al 2002a). Konsentrasi plasma dari isoprostan F2α ditemukan meningkat pada kelompok plasebo berisiko tinggi tetapi jatuh ke konsentrasi sebanding dengan orang-orang untuk kontrol setelah suplementasi dengan vitamin C dan E (Chappell et al 2002b.).

Mengingat hipotesis temuan ini bahwa suplemen antioksidan dapat mengurangi preeklamsia pada wanita rendah dan berisiko tinggi, termasuk kehamilan pada wanita dengan diabetes, adalah realistis. Saat ini, ada beberapa percobaan multisenter besar dalam proses untuk menentukan kemanjuran terapi antioksidan dalam pencegahan preeklamsia pada perempuan tinggi dan rendah-risiko, seperti diuraikan dalam Tabel 1.

Penutup

Perdebatan tentang peranan yang tepat dari stres oksidatif dalam patofisiologi preeklamsia berlanjut (Regan et al 2001;. Hubel et al 2002;. Poston & Mallet, 2002). Meningkatnya bukti menunjukkan bahwa gangguan dalam keseimbangan antioksidan stres oksidatif pada kehamilan kemungkinan berkontribusi, dan plasenta mungkin sebagai pusat, stres oksidatif pada preeklamsia (al Vanderlelie et 2005.). Penelitian pendahuluan et al Chappell. (1999), menunjukkan penurunan yang sangat signifikan (P = 0,02) pada kejadian preeklamsia pada wanita berisiko yang mengambil suplemen vitamin C dan vitamin E dari pertengahan kehamilan, telah memberikan bukti kuat bahwa stres oksidatif terlibat dalam patogenesis preeklamsia dan bahwa suplementasi dengan antioksidan selama kehamilan dapat mencegah atau menunda terjadinya preeklamsia.

Preeklamsia kemungkinan penyakit heterogen (Sibai, 1998; Dekker & Sibai, 2001; Vatten & Skjaerven, 2004), dan karenanya adalah mungkin patogenesis preeklamsia berbeda pada wanita dengan faktor risiko yang berbeda. Patogenesis pada wanita dengan penyakit pembuluh darah yang sudah ada, seperti diabetes mellitus, mungkin tidak sama dengan wanita nulipara. Demikian pula, patogenesis awal preeklamsia (sebelum usia kehamilan 34 minggu) mungkin berbeda dari preeklampsia yang berkembang saat aterm (Sibai et al 2005.). Dengan mempertimbangkan faktor-faktor ini adalah mungkin bahwa antioksidan tidak dapat mencegah preeklamsia pada semua pasien. Masalah ini menyoroti pentingnya percobaan/penelitian yang lebih lanjut untuk menilai efikasi, keamanan dan efektivitas serta biaya antioksidan bagi wanita hamil yang berisiko rendah dan tinggi preeklamsia, di mana beberapa faktor risiko yang sedang diselidiki, termasuk diabetes (Holmes et al . 2004, Hathcock et al 2005).

http://journals.cambridge.org/action/displayFulltext?type=6&fid=813780&jid=PNS&volumeId=64&issueId=04&aid=813776&bodyId=&membershipNumber=&societyETOCSession=&fulltextType=MR&fileId=S0029665105000613